Вона була прокладена у 1810-х роках унаслідок перепланування та забудови Подолу після пожежі 1811 року й отримала назву на честь імператора Олександра І — Олександрівська. Сучасну назву на честь козацького гетьмана Петра Конашевича-Сагайдачного вулиця отримала в 1989 році.

На розі вулиці Сагайдачного й Поштової площі височіє церква Різдва Христового (1809 —1814 рр., архітектор А. І. Меле́нський); поряд — станція метро «Поштова площа», фунікулер. На вулиці збереглося багато будинків XVIII—XIX століть.